Giuseppe Saggese e Silvano Bertelloni
Dipartimento di Pediatria, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa


LE ATTENZIONI SUL BAMBINO
Giuseppe Saggese e Silvano Bertelloni
Dipartimento di Pediatria, Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana, Pisa

Nell'ambito delle patologie andrologiche nel bambino e nell'adolescente si possono individuare quattro gruppi di condizioni, cioè le patologie di frequente osservazione, con cui tutti i pediatri e, più in generale, tutti i medici si trovano a confrontarsi nel corso della loro attività professionale, cioè criptorchidismo e varicocele. Vi sono poi quelle di non frequente osservazione, ad esempio infezioni testicolari, torsione del funicolo, che sono due condizioni acute e quindi di difficile prevenzione, differente volume testicolare, macrorchidismo; quelle di rara osserva¬zione, come ambiguità genitali, microlitiasi testi col are, tumori gonadici; infine vi è un capitolo emergente relativo alla patologia andrologica da contaminazione ambientale il cui impatto sulla salute andrologica rimane però da determinare e la cui prevenzione è sicuramente più complessa dell'intervento dei soli medici.
Per quanto riguarda la prevenzione, può essere opportuno prendere a modello le condizioni del primo gruppo, cioè criptorchidismo e varico¬cele, sia per la Ioro frequenza sia per le possibilità che un percorso dia¬gnostico-terapeutico tempestivo e razionale può avere nel ridurre im¬portanti problemi in età adulta, come quelli legati ad una ipofertilità o a una infertilità.

CRIPTORCHIDISMO
Con il termine criptorchidismo (XPU1t't'oç, nascosto; OPXK, testicolo) si indica quella condizione clinica caratterizzata dalla mancata discesa di uno o ambedue i testicoli nello se rato con arresto lungo il fisiologico tra¬gitto di discesa (1). T aie condizione rappresenta la più frequente anoma¬lia dell'apparato riproduttivo nell'uomo e riveste a tutt'oggi un particolare interesse sia per i molteplici quadri clinici a cui può essere associata questa anomalia nelle forme a patogenesi complessa sia per il rischio di infertilità e di neoplasia in età adulta presente anche nel criptorchidismo isolato (1, 2). Per tali motivi il criptorchidismo può essere considerato una vera e propria patologia sociale. Tenendo presente che è affetto da criptorchidismo il 3-50/0 dei nati a termine e il 9-30°A, dei nati pretermine (1) e che in Italia nell'anno 2000 sono nati circa 280.000 maschi, si può calcolare che nel nostro paese nascano almeno 15.000-20.000 bambini criptorchidi all'anno. Sebbene molti di questi neonati presenteranno una discesa spontanea dei testicoli nel I anno di vita, teoricamente circa 3.000-4.000 bambini restano ogni anno criptorchidi, necessitando di ap¬propriati percorsi diagnostici e terapeutici. Tuttavia, diverse incertezze ancora sussistono su questo argomento. Ciò dipende probabilmente dall'esiguo numero di studi clinici randomizzati su casistiche omogenee, per valutare la reale efficacia dei vari tipi di trattamento, medico e chirur¬gico, e dai pochi studi di follow-up a lungo termine (2 - 3). La diversità dei dati presenti in letteratura può anche dipendere dal fatto che in alcuni studi sono stati probabilmente inseriti bambini con testicoli retrattili, de¬terminando il rilievo di un eccessivo numero di risposte falsamente posi¬tive con la terapia ormonale, a cui è conseguita la speranza di troppe aspettative da tale tipo di trattamento (1, 2).
Basi fisiopatologiche
Nonostante i progressi che vi sono stati nella individuazione dei meccanismi di discesa del testicolo nello scroto, le basi fisiopatologiche del criptorchidismo rimangono ancora oggi non del tutto note (1). In linea generale si ritiene che la mancata discesa nella gonade possa essere ri¬conducibile a cause endocrine, anatomiche e genetiche (1,3).
L'osservazione clinica che pazienti con insufficienza gonadica primi¬tiva o secondaria spesso presentano una mancata discesa dei testicoli nello scroto alla nascita (1) unitamente al rilievo che in molti bambini con criptorchidismo non sono rilevabili ostacoli meccanici alla migrazione della gonade (2) ha portato ad ipotizzare una patogenesi ormonale di questa condizione. In effetti, Job e collaboratori (4) negli anni '70 rileva¬rono ridotti livelli di LH e di testosterone tra il 30 ed il 60 mese di vita in lattanti criptorchidi rispetto a bambini con discesa spontanea postnatale del testicolo, per cui suggerirono che un deficit parziale e transitorio di gonadotropine potrebbe rappresentare la base patogenetica del criptor¬chidismo. Secondo una recente teoria, questo deficit ormonale potrebbe esplicare il suo effetto attraverso una mancata androgenizzazione del nervo genito-femorale nella vita fetale (2). Questa ipotesi patogenetica ha sicuramente contribuito al diffondersi della terapia ormonale nel ten¬tativo di ricreare con i farmaci un assetto endocrino che si riteneva defi¬citario. In tale maniera si presupponeva inoltre di "correggere" le anoma¬lie nel processo di sviluppo della linea germinativa presenti nel testicolo criptorchide (1, 2), con l'obiettivo di migliorare le prospettive di fertilità in età adulta (4). Sebbene ridotti livelli di gonadotropine possano essere presenti in alcuni pazienti (2,4), più recenti dati non hanno confermato il deficit ormonale (5, 6), mettendo in evidenza, con più moderne tecniche di dosaggio ormonale e con una più accurata selezione dei pazienti, che la maggioranza dei lattanti criptorchidi presenta livelli di gonadotropine e di testosterone del tutto normali (5, 6).
Per quanto riguarda le altre ipotesi patogenetiche, in un certo nu¬mero di pazienti (30-40%) sono state individuate alterazioni anatomiche che possono impedire la normale discesa del testicolo nello scroto (1, 2). E' stato prospettato che tali anomalie potrebbero essere la conseguenza di alterazioni del processo di sviluppo e differenziazione del gubernacu¬lum testis e/o delle strutture wolffiane su base casuale o genetica (2).
Per quanto riguarda quest'ultimo aspetto, è stato dimostrato che topi nei quali era stata indotta una distruzione selettiva del gene HOXA 10 presentavano anomalie, come sviluppo del gubemaculum, criptorchidi¬smo bilaterale, alterata spermatogenesi e/o sterilità, simili a quelle del criptorchidismo umano (7). Il gene HOXA10 (cromosoma 7), fa parte di una famiglia di geni regolatori della crescita e della differenziazione cel¬lulare durante lo sviluppo embrionario (geni Homeobox) e viene espresso da tessuti che danno origine alle gonadi e al tratto ura-genitale (7). Nell'uomo, è stato rilevato un aumento di mutazioni e di polimorfismi nel gene HOXA 10 in bambini con criptorchidismo (rispettivamente 30 e 66 %) rispetto a controlli normali (8), suggerendo che alterazioni di que¬sto gene potrebbero essere in causa in una discreta percentuale di pa¬zienti. Tale dato non è stato confermato però in un nostro recente studio, nel quale non abbiamo trovato alcuna mutazione per il gene HOXA 10 e solo 2 polimorfismi (9). Tale rilievo, unitamente al fatto che l'analisi di un altro gene implicato nella discesa testi colare (INSL3) ha messo in evi¬denza un'esigua presenza di mutazioni (10), suggerisce che alterazioni monogeniche siano in causa solo in una minoranza di soggetti.
Terapia ormonale del criptorchidismo: i farmaci
In tabella 1 sono riportati i principali ormoni utilizzati nella terapia medica del criptorchidismo, i relativi schemi terapeutici e le dosi usual¬mente utilizzate nella pratica clinica (1, 3, 11).
Le maggiori esperienze cliniche sono quelle relative alla gonadotro¬pina corionica (hCG), con azione LH-simile, e alla gonadorelina (GnRH) (3, 11). Tali ormoni sono stati utilizzati da soli o in associazione tra loro o in combinazione con altri farmaci (Tab. 1). Per quanto riguarda la gona¬dotropina umana della menopausa, ad azione FSH simile, da alcuni au¬tori utilizzata in associazione all'hCG (12), deve essere ricordato che l'in¬dicazione "terapia del criptorchidismo" non è riconosciuta dal Ministero della Sanità, per cui questo ormone non può essere prescritto con que¬sto scopo a carico del Servizio Sanitario Nazionale.
Terapia del criptorchidismo: i risultati sulla discesa testicolare
Nei numerosi studi clinici della letteratura esiste una estrema variabilità di risultati con la terapia ormonale. Ciò può essere attribuito a vari fattori, come differente numerosità ed omogeneità delle casistiche esaminate, tipo di terapia, età di trattamento, posizione del testicolo rite¬nuto, accurata esclusione o meno di testicoli retrattili (2,3, 11-15).
Per valutare la reale efficacia dell'hCG e del GnRH utilizzati da soli nell'indurre la discesa di testicoli criptorchidi nello scroto, un'analisi critica della letteratura (11) ha preso in esame i dati dei principali 33 studi non randomizzati comparsi in letteratura tra il 1958 e il 1990 per un totale di 4524 testicoli ritenuti. Nello stesso studio è stata inoltre condotta una metanalisi su 9 studi randomizzati in doppio cieco effettuati tra il 1975 e il 1990 per un totale di 1174 testicoli criptorchidi. Negli studi non rando¬mizzati, è stato rilevato un successo, definito come la discesa della gonade nello scroto, lievemente superiore per il GnRH (47%) rispetto al¬l'hCG (33%). Tale differenza non era invece presente prendendo in con¬siderazione solo gli studi randomizzati nei quali è stata rilevata una per¬centuale non significativamente differente di successi con i due tipi di trattamento ormonale (hCG 190/0 e GnRH 21 % negli studi che non ave¬vano escluso con sicurezza i testicoli retrattili; hCG 19% e GnRH 120/0 negli studi che avevano escluso i testicoli retrattili) (Tab. 2). La terapia ormonale è risultata inoltre significativamente più efficace del placebo (Tab. 2).
Per cercare di spiegare la variabilità di risposta nei singoli studi cli¬nici, è stato analizzato l'impatto di alcuni parametri sulla risposta al trat¬tamento medico. La posizione della gonade ritenuta è risultata il para¬metro più importante; la massima efficacia è stata riscontrata nei testicoli prescrotali (59 %) e scrotali alti (57%), mentre quella minima è stata rile¬vata nelle gonadi ritenute in sede addominale (14%). Nei testicoli ingui¬nali è stato trovato un risultato intermedio (47%) (11). Non sono state in¬vece rilevate differenze significative nell'efficacia delle due terapie ormonali in rapporto al tipo di criptorchismo (monolaterale o bilaterale) e all'età al momento del trattamento (11).
Per quanto riguarda il trattamento combinato con hCG e hMG (Tab. 1), uno studio su una casistica sufficientemente numerosa (214 testicoli criptorchidi in 163 pazienti) ha messo in evidenza risultati analoghi a quelli riscontrati negli studi non randomizzati con il solo hCG (Tab. 2) (12). Anche con questo schema terapeutico i risultati migliori sono stati osservati nei testicoli localizzati in sede pre-scrotale (90%), e i peggiori in quelli situati in sede addomi naie (12%); una percentuale di successo in¬termedia (30%) è stata rilevata per i testicoli inguinali (12). Non sono emerse differenze tra criptorchidismo monolaterale (36.6% di successi) e bilaterale (39.2% di successi).
La terapia sequenziale con GnRH e hCG ha mostrato una percen¬tuale di successo analoga a quella degli altri schemi terapeutici (Tab. 2) (13, 14). Anche con questo tipo di trattamento non sono state trovate differenze significative tra criptorchidismo monolaterale e bilaterale, mentre la posizione della gonade è risultata il fattore maggiormente in grado di condizionare la discesa del testicolo (13, 14). Lala e,collabora¬tori (14) in uno studio su 338 testicoli criptorchidi in 295 bambini hanno infatti trovato che i testicoli prescrotali presentavano una risposta positiva alla terapia nel 75.2% dei casi, mentre ciò avveniva solo nel 2.1 % di quelli addominali; i testicoli inguinali hanno presentato un tasso di suc¬cessi intermedi (23.4%) (14). Una volta normalizzata la risposta in base alla sede di ritenzione, non sono emerse differenze significative in rap¬porto all'età di trattamento (14).
Recentemente, abbiamo comparato l'efficacia delle varie forme di terapia ormonale in un gruppo omogeneo di bambini con criptorchidismo inguinale monolaterale. I nostri risultati hanno messo in evidenza risultati simili con i vari tipi di trattamento e un'efficacia abbastanza scarsa (Tab. 3) (15).
Non sono inoltre emerse differenze in base all'età del bambino al momento dell'esecuzione della terapia. Il nostro studio ha anche messo in evidenza che tutte le varie terapie ormonali sono gravate da un certo numero di riascese secondarie, cioè dalla risalita in posizione extrascro¬tale del testicolo dopo una risposta positiva a breve termine (Tab. 3), confermando alcuni dati della letteratura (3, 11-14). Tale rilievo indica la necessità di rivalutare il paziente dopo alcuni mesi dalla sospensione del trattamento prima di dare un giudizio definitivo sull'efficacia della terapia medica (3).
Per quanto riguarda /'orchidopessi chirurgica, un'analisi critica dei ri¬sultati pubblicati in letteratura negli ultimi 70 anni, per un totale di 8425 testicoli eri ptorchidi , ha dimostrato un percentuale media di insuccessi pari al 16% (Tab. 2) (16). Tale percentuale risultava simile anche per gli studi tra il 1985 e il 1995, suggerendo che il miglioramento delle tecniche operatorie non abbia determinato variazioni considerevoli nell'outcome del testicolo ritenuto trattato chirurgicamente (16). Come nel caso della terapia medica, la maggiore percentuale di insuccessi è stata rilevata nei testicoli ritenuti in sede addominale (16).
Terapia del criptorchidismo: la fertilità in età adulta
Questo aspetto rappresenta quello ancora meno definito nell'ambito della terapia ormonale o chirurgica del criptorchidismo (3), in quanto la valutazione dell'efficacia del trattamento viene usualmente effettuata in base alla discesa dei testicoli nella loro sede naturale, presupponendo che, con il riposizionamento dellla gonade nello scroto, si possa determi¬nare, in tutto o in parte, anche di una reversibilità od un arresto degli ef¬fetti collaterali legati alla mal posizione (1-3). Si tratta in realtà di un "end poinf' surrogato, in quanto facilmente valutabile in un breve periodo di tempo, mentre gli "end points" veri sono la riduzione dell'infertilità e del rischio neoplastico in età adulta nei soggetti trattati rispetto a quelli non trattati (2, 3). Tali end points sono difficilmente valutabili in quanto richie¬dono studi di follow-up protratti per lungo tempo (3). Inoltre, per quanto riguarda la fertilità non vi è uniformità di consensi, in quanto nella maggioranza degli studi è stato valutato il liquido seminale, ma non la pater¬nità, che dovrebbe invece rappresentare il parametro più importante da tenere in considerazione (2). Infine, per quanto riguarda l'influenza del¬l'età di trattamento, sono disponibili solo pochi dati relativi all'evoluzione in età adulta dei bambini trattati precocemente, cioè entro il 10 e 20 anno di vita (3).
Una recente revisione di oltre 1900 pazienti ha messo in evidenza una importante riduzione della percentuale di azoospermia in soggetti con criptorchidismobilaterale trattati rispetto a quella dei pazienti non trattati (17). E' stata invece rilevata una analoga percentuale di azoo¬spermia in adulti ex-criptorchidi monolaterali trattati con terapia medica o chirurgica rispetto a quelli non trattati (Tab. 4) (17).
È stato quindi prospettato che, mentre la terapia, medica e/o chirur¬gica, potrebbe determinare un effettivo miglioramento della funzione esocrina testicolare nei pazienti con criptorchidismobilaterale; il tratta¬mento potrebbe essere meno influente ai fini della fertilità nei pazienti con criptorchidismo monolaterale (17, 18). In questi ultimi, la fertilità po¬trebbe comunque essere meno compromessa di quanto ritenuto in pas¬sato. Tale ipotesi sembra essere awalorata da recenti dati sulla pater¬nità di adulti ex-criptorchidi monol ateral i nei quali non sono state rilevate differenze significative rispetto a un gruppo di controllo [322/359 (89.7%) vs 413/443 (93.2%)] (18) . Tali rilievi suggeriscono che, in alcuni pazienti con criptorchidismo, potrebbe essere presente una displasia primitiva della gonade, che si manifesterebbe con la mancata discesa del testicolo in epoca infantile e con l'infertilità in età adulta indipendentemente dalle modalità di trattamento (3, 9).
Per quanto riguarda la terapia ormonale, una certa efficacia nel migliorare la funzione esocrina testicolare da parte della somministra¬zione di hCG prima dell'orchidopessi chirurgica è stata rilevata da Isidori e coli. (19); sebbene tale rilievo sia stato ottenuto in una casistica piutto¬sto limitata. Recentemente è stata messa in evidenza una significativa riduzione del volume testicolare, che è un indice della funzione testico¬lare esocrina, in adulti ex-criptorchidi che avevano ricevuto un tratta¬mento con hCG prima dell'orchidopessi rispetto a quelli trattati solo con terapia chirurgica (20). L'effetto negativo della terapia ormonale in epoca prepuberale sul volume testicolare in età adulta è stato messo in rela¬zione con il rilievo che il trattamento con hCG sembra essere in grado di determinare un significativo incremento del processo di apoptosi (morte cellulare programmata) nei testicoli criptorchidi rispetto a testicoli di con¬trollo e a testicoli criptorchidi che non avevano ricevuto terapia ormonale (20). I pazienti con maggiore grado di apoptosi al momento dell'orchidO¬pessi sono infatti risultati quelli con un minore volume testicolare in etàadulta. Lala e collaboratori (14) hanno invece trovato un miglior trofismo dell'epitelio germinale nei pazienti che avevano ricevuto nel 1 anno di vita la terapia medica (GnRH + hCG), rispetto a quelli trattati solo chirur¬gicamente (14). Tale osservazione potrebbe suggerire che la terapia medica precoce possa favorire, in un epoca fisiologicamente corretta, la maturazione dell'epitelio germi naie e, di riflesso, la fertilità in età adulta (14), ma dovrà essere verificata in studi di follow-up a lungo termine.
Questi rilievi suggeriscono che il trattamento ormonale nel criptorchidismo potrebbe non essere esente da effetti collaterali se non correttamente effettuato e non può quindi essere prescritto indiscrimina¬tamente o da parte di persone non esperte (2,3).
Per quanto riguarda l'età al momento del trattamento sulla fertilità in età adulta, uno _studio a lungo termine su 51 pazienti operati tra i 10 mesi e i 12 anni e rivalutati tra i 16 e i 28 anni ha messo in evidenza che i bambini operati prima dei 4 anni avevano uno spermiogramma normale o quasi indipendente dalla presenza di criptorchidismo monolaterale o bilaterale; solo in quelli operati dopo i 4 anni sono stati trovati soggetti oligo-azoospermici (9 % nel gruppo dei molaterali, 50 % in quello dei bi¬laterali) (21).
In un recente studio, che ha preso in esame la paternità di adulti ex¬criptorchidi monolaterali trattati solo chirurgicamente; non sono emerse differenze in rapporto all'età dell'orchidopessi. e alla localizzazione della gonade (Tab. 5) (18).

Un tentativo di sintesi in termini di prevenzione
Sulla base di quanto rilevato, è possibile suggerire il seguente iter assistenziale per i bambini con criptorchidismo al fine di un'efficace pre¬venzione dei danni testicolari in età adulta:
. la valutazione della sede dei testicoli deve essere effettuata in tutti i neonati maschi alla nascita ed annotata nella loro cartella clinica. Poiché il riflesso cremasterico è assente in questa epoca della vita, l'individuazione di un criptorchidismo è particolarmente facile a questa età e non si hanno false diagnosi legate a testicoli in ascensore. Se le gonadi sono ritenute, il neonatologo deve prowedere a segnalare il pro¬blema al pediatra di famiglia che prende in carico il neonato dopo la di¬missione dal nido. Successivamente, durante i bilanci di salute che sono effettuati in tutti i lattanti a 15-45 giorni, 2-3 mesi, 4-6 mesi, 7-9 mesi e 12 mesi (22), il pediatra deve verificare la sede dei testicoli e l'eventuale di¬scesa spontanea del testicolo nello scroto.
. Se il criptorchidismo viene confermato a 9..12 mesi, a quest'età si deve impostare il più appropriato iter terapeutico dopo consulenza con il pediatra endocrinologo e il chirurgo pediatra;
. nei testicoli non palpabili (addominali o inguinali alti) l'orchidopessi chirurgica potrebbe rappresentare la terapia di scelta per la scarsa effi¬cacia della terapia ormonale in questi pazienti (2, 11-15). L'intervento chirurgico rappresenta inoltre la terapia elettiva nelle seguenti condizioni: criptorchidismo associato ad ernia o instauratosi dopo erniotomia, ecto¬pia testicolare;
. nei testicoli palpabili (inguinali e prescrotali) può essere indicato un ci¬clo di terapia medica da effettuare precocemente (3, 14). La scelta del
tipo di trattamento ricadrà soprattutto sull'esperienza del medico per l'equivalenza in termini di discesa del testicolo nello scroto tra le varie te¬rapie ormonali riportate in tabella 1 (15);
. l'iter terapeutico (medico elo chirurgico) deve essere completato entro il 2-30 anno di vita per ridurre il rischio di infertilità nell'adulto post-criptor¬chide, soprattutto per quanto riguarda i bambini con criptorchidismo bi¬laterale (17,21);
. dopo il riposizionamento dei testicoli nello scroto vi è la necessità di un lungo e accurato follow-up del paziente ex-criptorchide per valutare, nel bambino, eventuali recidive dopo successo della terapia medica, nel¬l'adolescente, l'acquisizione delle capacità riproduttive e, nell'adulto, pre¬coci segni di un'eventuale degenerazione neoplastica della gonade. Il pediatra di famiglia, sempre durante i bilanci di salute previsti a 2-3 anni, 5-6 anni e 10-12 anni (22), ha quindi il compito di verificare che la gO¬nade rimanga in sede, il suo trofismo e le sue dimensioni. In tali occa¬sioni il pediatra ha inoltre l'opportunità di individuare i rari casi di riascen¬sioni secondarie, cioè di testicoli normalmente discesi nello scroto e poi risaliti all'interno del canale inguinale.
Questo modello rappresenta un ottimo sistema di prevenzione, affi¬dato a personale medico specialistico, il pediatra, e capillarmente diffuso a livello territoriale. Le cosiddette "indagini di screening", ad esempio nella scuola, a volte propagandate come metodologia ottimale di preven¬zione andrologica, rispetto a un sistema di questo tipo sono un modello arretrato sia dal punto di vista organizzativo che culturale, in quanto si verrebbe a rilevare questa patologia solo quando non è più possibile prevenire i danni della stessa sulla linea germi naie, oltre a determinare un ulteriore incremento dei costi. Si deve poi considerare che per il bam¬bino la visita di una regione "particolare" come quella genitale da parte del pediatra, con cui ha instaurato ormai un rapporto di amicizia e di confidenza, non rappresenta un problema psicologico, che può invece instaurarsi con altri approcci assistenziali.

VARICOCELE
Il varicoce/e rappresenta la patologia andrologica più importante dell'età adolescenziale, la cui causa va ricercata, nella grande maggio¬ranza dei soggetti, in una insufficienza venosa del plesso pampiniforme con conseguente reflusso venoso (23). Tale patologia sembra determi¬nare, in assenza di interventi terapeutici, un danno progressivo della li¬nea germinale (24), anche se non tutti gli autori concordano su questo aspetto (25).
In circa il 90% dei ragazzi, il varicocele è a carico dello scroto sini¬stro; inoltre, è praticamente assente nel bambino prepubere, presenta un progressivo incremento fino allo stadio 3-4 dello sviluppo puberale, va¬lutato secondo i parametri di Tanner, per poi stabilizzarsi allo stadio G5 intorno al 15% della popolazione adolescenziale maschile, che è una percentuale sovrapponibile a quella rilevata negli adulti (23). Tale rilievo dimostra che le modificazioni anatomiche e funzionali del testicolo che si verificano alla pubertà sono alla base dell'insorgenza del varicocele e in¬dica la necessità di ricercarne, mediate un'accurata valutazione delle gonadi, la presenza negli adolescenti (Tab. 6).
Nonostante la diffusione di indagini strumentali per l'individuazione del varicocele (ecografia scrotale, termografia, eco-color doppler, flebe¬grafia delle vene spermatiche), una recente Consensus (26) ha ribadito che tali indagini non dovrebbero essere utilizzate per la ricerca di forme subdiniche di varicocele, in quanto solo quelle dinicamente evidenti ri¬sultano associate ad infertilità (26). La palpazione manuale dello scroto secondo le indicazioni riportate in tabella 1 rimane pertanto il "gold stan¬dard' per l'individuazione di questa patologia (26,27).
Sebbene l'esatto meccanismo con cui il varicocele altera la fertilità rimanga non del tutto elucidato (aumentata temperatura del testicolo, re¬flusso di cataboliti tossici, ispessimento della lamina propria, aumentati livelli di ossido nitrico) (27), il recente rilievo della presenza di un reflusso occulto nel testicolo destro, in un'elevata percentuale di soggetti con va¬ricocele sinistro dinicamente evidente, potrebbe rappresentare la base fisiopatologia per spiegare come una malattia, usualmente ritenuta me¬nolaterale, potrebbe interferire con la funzione esocrina del testicolo, ri¬sultando in realtà bilaterale molto più spesso di quanto ritenuto (28, 29). Tale rilievo potrebbe inoltre contribuire a chiarire l'incertezza che ancora accompagna la capacità dell'intervento di varicocelectomia sinistra di preservare o restaurare le capacità riproduttive (27, 30, 31).
Un recente studio (32) ha comunque rilevato la presenza di pater¬nità nel 1000/0 di giovani adulti operati per varicocele prima dei 21 anni di età, suggerendo l'efficacia dell'intervento precoce ai fini di preservare la fertilità in età adulta. Tali risultati in termini di paternità verrebbero a confermare i rilievi di un precedente lavoro longitudinale su un gruppo di adolescenti con va ri cocel e , nei quali è stato rilevato un miglioramento dei parametri seminali dopo l'intervento di variceletomia (33).
Tali dati andranno comunque confermati su più ampie casistiche, omogenee dal punto di vista dinico e genetico, e, possibilmente, me¬diante studi randomizzati, in quanto permangono diversi problemi aperti; in primo luogo i criteri con cui selezionare i soggetti da sottoporre a inter¬vento chirurgico di varicelectomia (27). Sia indicazioni di consenso che opinioni di esperti rimangono su questo punto abbastanza restrittive suggerendo i criteri riportati in tabella 7, nella quale sono inoltre riportati gli aspetti che necessitano di una migliore definizione.
Per quanto riguarda la realizzazione di un efficace sistema di prevenzione, anche nel campo del varicocele questo non può che non essere basato sul coinvolgimento del pediatra di famiglia, che durante i bilanci di salute, già prima dell'età puberale, deve offrire al bambino e alla sua famiglia un adeguato counseling sulle problematiche andrologi¬che (Fig. 1). Nel bilancio di salute a 10/12 anni e, nelle regioni che lo prevedono, in quello di 12/14 anni, il pediatra deve effettuare la valuta¬zione dello stadio di sviluppo puberale, la verifica della sede e delle di¬mensioni dei testicoli e la palpazione dello scroto per la ricerca della pre¬senza di varicocele (34). Inoltre, un ottimale sistema assistenziale, do¬vrebbe anche prevedere dei protocolli di transizione, cioè un programma coordinato e concordato di passaggio dalle cure pediatriche a quelle della medicina dell'adulto, che guidi la presa in carico globale del pa¬ziente e delle problematiche rilevate da pediatra da parte del medico di medicina generale. In questo senso, non solo per quanto riguarda la prevenzione andrologica, potrebbe essere utile instaurare almeno un bi¬lancio di salute per i medici di medicina generale verso i 16 - 18 anni, come già deliberato dalle Regione Sicilia. Si verrebbero così anche a re¬cuperare le prol:>lematiche determinate dall'abolizione della visita di leva obbligatoria, che ha rappresentato per lungo tempo una possibilità di screening per la popolazione maschile intorno al 18° anno di età.
Del resto, un sistema come quello prospettato che riconduca nell'ambito delle cure primarie gli interventi di prevenzione è in linea con le indicazioni del Piano Sanitario attualmente vigente, che individua la necessità di "Promuovere il Territorio quale primaria sede di assistenza e di governo dei percorsi Sanitari e Socio Sanitari", mediante una linea che inverte il tradizionale sistema di offerta sanitaria fondata prioritariamente sull'ospedale o i servizi che attendono i cittadini, a favore di una linea che identifica il territorio quale soggetto attivo che intercetta il bisogno sanitario ancora prima della sua manifestazione e si fa carico in modo unitario delle necessità sociO-assistenziali dei cittadini (35).




TABELLE
Tabella 1. Criptorchidismo: terapia ormonale. Farmaci e schemi terapeutici disponibili (da 3).
Farmaco Schema terapeutico
hCG bambini < 2 anni: 500 Ullsett. per 6 settimane
bambini 2-6 anni: 1000 Ullsett. per 6 settimane
1200 I-Igldie (200 I-Ig per narice per 3 volte al giorno

GnRH
per 28 giorni
hCG + hMG* come hCG + hMG 75 UI sett. per 6 settimane
GnRH+hCG )come GnRH + hCG 1500 UI setto per 3 settimane
*non approvato dal Ministero della Sanità per l'uso nel criptorchidismo


Tabella 2. Criptorchidismo: terapia ormonale e terapia chirurgica. Risultati terapeutici (da 3, modificata).
farmaco
età anni
testicoli trattati n
risposte positive %
riferim. bibliogr.
Placebo* - 472 19(4%)** 11
hCG* - 148 28 (18.9%) 11
GnRH* - 554 116 (20.9%t 11
hCG+hMG" 1-11 214 75 (35.0%) 12
GnRH+hCG" 0.3-13 389 149 (38.3%) 13, 14
Orchidopessi 6.25 2491 2082 (83.6%) 16
*dati ricavati da una metanalisi di 9 trials randomizzati (anni 1975-1990) per un totale di 1174 testicoli
criptorchidi. -p < significativamente differente rispetto ai gruppi trattati con hCG e GnRH; °p = NS vs hCG; Astudi non randomizzati.


Tabella 3. Criptorchidismo Inguinale Monolaterale (età 10-48 mesi). Effetto dei vari schemi di terapia ormonale sulla discesa testicolare (da 15, modificata)
hCG hCG+hMG GnRH GnRH+hCG Totale
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)

Dati a breve termine
TC 37 39 39 40 155
DT 8 (21.6) 7 (17.9) 6 (15.4) 9 (22.5) 30 (19.3)


Dati a lungo termine
Riascesa 1 2 3 1 7

DTP 7 (18.9) 5 (12.8) 5 (12.8) 6 (15.0) 23 (14.8)

TC = testicolo criptorchide; DT = discesa testicolare; DTP = discesa testicolare permanente


Tabella 4. Criptorchidismo: Azoospermia in pazienti adulti con criptorchidismo mola¬terale e bilaterale (da 17, modificata)

Bilaterali Monolaterali
(n.661) (n. 1.255)


Terapia medica 32.0% (46/142) 13.3% (28/210)
Terapia chirurgica46.4% (224/484) 13.3% (126/942)
Non trattati88.6% (31/35) 3.6% (10/73)






Tabella 5. Criptorchidismo Monolaterale: Paternità in età adulta (da 18, modificata)
Età orchidopessi Paternità % Localizzazione Paternità
Anni % gonade %
0-1.9 87.0 intraaddominale 83.3
2-4.9 91.5 anello ing. interno 100
5-7.9 85.9 canale inguinale 89.3
8-10.9 85.7 anello ing. esterno 88.0
>10.9 89.9 seroto alto 88.0
Tab. 6. Varicocele nell'adolescente: valutazione clinica (da 26,27) Rilevare:
. Lo stadio puberale (standard di T anner)
. La volumetria testicolare (orchidometro di Prader)
. In ortostatismo, la presenza di varicocele palpabile I visibile (grado II/III) o di un varicocele evocabile solo durante l'esecuzione della manovra di Valsalva (grado I). .
In clinostatismo, la scomparsa del varicocele (varicocele idiopatico).


Tabella 7. Indicazioni alla varicocelectomia nell'adolescente (da 27,28,31)
CRITERIO PROBLEMI APERTI
RILIEVO OGGETTIVO DI MANCATA DEFINIZIONE UNIVOCA DEL GRADO DI
IPOTROFIA DEL TESTICOLO IPOTROFIA A CUI INTERVENIRE (RIDUZIONE DEL
OMOLA TERALE AL VARI- VOLUME TESTICOLARE TRA IL 10 E IL 25% o DI 2 - 3
COCELE RISPETTO AL ML RISPETTO AL CONTROLATERALE.
CONTROLA TERALE MANCATA CORRELAZIONE TRA IL GRADO DIIPOTROFIA
UTILIZZATO COME CUT-oFF E LA FERTILlTÀ IN ETÀ
ADULTA.
ASSENZA DI UN METODO UNICO DI VALUTAZIONE DEL
VOLUME TESTICOLARE.
V ARICOCELE AMPIO (GRADO ASSENZA DI STUDI PROSPETTICI CHE CORRELINO IL
111) GRADO DI VARICOCELE CON L'IPo-/INFERTILlTÀ IN ETÀ
ADULTA.
V ARICOCELE SINTOMATICO SINTOMATOLOGIA DOLOROSA POCO PRESENTE IN ETÀ
ADOLESCENZIALE
VARICOCELE BILATERALE ASSENZA DI LETTERATURA SULL'OUTCOME IN ETÀ
ADULTA (ANCHE SE SI TRATTA DI UN ATTEGGIAMENTO
PRUDENZIALE DA MOLTI CONDIVISO)
TESTICOLO UNICO ASSENZA DI LETTERATURA SULL'OUTCOME IN ETÀ
ADULTA (ANCHE SE SI TRATTA DI UN ATTEGGIAMENTO
PRUDENZIALE DA MOLTI CONDIVISO)
ALTERAZIONE DELLE INDAGINI ASSENZA DI CHIARI LIVELLI DI CUT -OFF E DEI
ORMONALII SEMINALI PARAMETRI ENDOCRINI DA UTILIZZARE A TALE SCOPO.
DIFFICOLTÀ DI OTTENERE CAMPIONI DI LIQUIDO
SEMINALE IN MANIERA STANDARDIZZATA NEGLI
ADOLESCENTI.
MANCANZA DI PARAMETRI SEMINALI DI RIFERIMENTO
UNIVERSALMENTE ACCETTATI E ADEGUATI PER I VARI
STADI PUBERALI.
PROBLEMI ETICI NEL RICHIEDERE UN ESAME. DEL
LIQUIDO SEMINALE NEGLI ADOLESCENTI.





BIBLIOGRAFIA
1. Signoretti P, Spinelli C, Ghirri P, Bertelloni S, Franchi GF, Barocci G, Boldrini A. Epidemio/ogia, classificazione e clinica del criptor¬chidismo. In: Spinelli C, Lima M, Signoretti P, Bertelloni S Franchi GF (a cura di) "Il Criptorchidismo. Fisiopatologia, clinica, terapia medica e chirurgica", Piccin Nuova Libraria SpA, Padova, 2001: 35-49.
2. Toppari J, Kaleva M. Maldescensus Testis. Horm Res 1999; 51:
261-269.
3. Bertelloni S, , Ghirri P, Lala R, Saggese G. Criptorchidismo: Tera¬
pia ormonale o terapia chirurgica. Collana Monografica Società
Italiana di Pediatria 2000: 4: 155-163.
4. Job JC, Toublanc JE, Chaussain JL, Gendrel D, Roger M, Can¬
lorbe P. The pituitary-gonadal axis in cryptorchid infants and chi/¬
dreno Eur J Pediatr 1987; 146(SuppI2): S2-57.
5. De Muink Kaiser-Scharma SNPF, Hazebroch FWJ, Drop 5L5, et
al. Hormonal evaluation of boys with undescended testes during
theirfirst yearoflife. J Clin Endocrinol Metab 1988; 66: 159-163.
6. Barthold JS, Manson J, Regan V, Si X, Hassink SG, Coughlin MT, Lee PA. Reproductive hormone levels in infants with cryptorchi¬dism during postnatal activation of the pituitary-testicular axis. J Urol. 2004; 172: 1736-1741
7. Rijli FM, Matyas R, Pellegrini M, Dierich A, Gruss P, Dollé P and Chambon P. Cryptorchidism and homeotic transformations of spi¬nal nerves and vertebrae in Hoxa-10 mutant mice. Proc Nati Acad Sci USA 1995; 92: 8185-8189.
8. Kolon TF, Wiener JS, Lewitton M., Roth DR., Gonzales ET JR and Lamb DJ. Analysis of homeobox gene HOXA10 mutations in cryptorchidism. J Uro11999; 161: 275-280.
9. Bertini V, Bertelloni S, Simi P, Lala R, De Sancits C, 5aggese G. Homeobox HOXA 10 gene analyis in cryptorchidism. Ped Res 2001: 49 (suppl): 152A.
10. Lim HN, Meyts ER, Skakkebaek NE, Hawkins JR, Hugh,es lA. Ge¬netic ana/ysis of the INSL3 gene in patients with ma/descent of the testis. Eur J Endocrinol2001; 144: 129-137.
11. Pyorala S, Huttunen NP, Uhari M. A review and meta-analysis of hormonal treatment of cryptorchidism. J Clin Endocrinol Metab, 1995,80: 2795-2799.
12. Saggese G, Ghirri P, Gabrielli S, Cosenza GCM. Hormonal ther¬
apy for cryptorchidism with a combination of human chorionic go¬nadotropin and follicle-stimulating hormone. Success and relape rate. Am J Dis Child, 1989, 143: 980-982.
13. Nane " Ziylan °, Esen T, Kocak T, Ander H, Tellaloglu S. Primary gonadotropin releasing hormone and adjuntive human chorionic gonadotropin treatment in cryptorchidism: a clinical trial. Urology, 1997,49: 108-111.
14. Lala R, Matarazzo P, Chiabotto P, Gennari F, Cortese MG, Ca¬navese F, De Sanctis C. Earty hormonal and surgical treatment of cryptorchidism. J Urol, 1997, 157: 1898-1901.
15. Bertelloni S, Baroncelli Gl, Ghirri P, Spinelli C, Saggese G. Hormonal treatment for unilateral inguinal testis. Comparison of four different treatments. Horm Res 2001, 55: 236-239.
16. Docimo SG. The result of surgical therapy for cryptorchidism: a Iit¬erature review and analisys. J Urol 1995; 154: 1148-1152.
17. Hadziselimovic F, Herzog B. Importance of earty postnatal germceli maturation for fertility in cryptorchid males. Horm Res 2001:
155: 6-10.
18. Miller KD, Coughlin MT, Lee PA. Fertility after unilateral cryp¬torchidism. Patemity, tine to conception, pretreatment testicular location and size, hormone and sperm parameters. Horm Res 2001: 55: 249-253.
19. Isidori A, Beligotti F, Dessì F, Rufi ML, Pallotti S. /I futuro del bam¬bino criptorchide. In Saggese G (a cura di) "Endocrinologia pe¬diatrica", Bologna, Monduzzi Editore, 1988: 1-7.
20. Dunkel L, Taskinen S, Hovatta °, Tilly JL, Wikstrom S.Germ celi apoptosis after treatment of cryptorchidism with human chorionic gonadotropin is associated with impaired reproductive function in the adult. J Clin Invest, 1997, 100: 2341-2346.
21. Taskinen S, Hovatta °, Wikstrom S. Early treatment of cryptorchidism, semen quality and testicular endocrinology. J Urol,
1996, 156: 82-84.
22. Marinello R. I bilanci di salute nell'età evolutiva. Una conquista da
difendere nella sanità che cambia. Occhio Clinico Pediatria 2004;
8: 280-281.
23. Radicioni A. /I varicocele idiopatico nell'adolescente. Minerva Pe¬diatr. 1998; 50: 261-267.
24. Cozzolino DJ, Lipshultz LI. Varicocele as a progressive lesion: positive effect of varicocele repair. Hum Reprod Update. 2001 ;7:55-58.